子宫内膜增生化生与内膜癌的鉴别诊断

作者：陈乐真

来源：中华病理学杂志

　　　　　　

子宫内膜增生又称为子宫内膜增殖症、子宫内膜增生过长。在临床上以月经周期紊乱为特点，称为功能性子宫出血，在病理组织学上是指子宫内膜腺体与间质混合增生性病变，表现为结构与细胞学上异型性各不相同的形态学谱系（Morphologicspectrum），是界于正常增殖期子宫内膜与分化良好的子宫内膜癌之间的一组病变。子宫内膜增生具有一定的癌变倾向，故被列为癌前病变。对于这一组病变的分类、名称及形态学诊断标准，多年来一直有争论。

　　　　

一、子宫内膜增生的分类与命名

传统上一般将子宫内膜增生分为腺囊性增生、腺瘤样增生及不典型增生。很多作者认为，传统的分类名称存在着诸多不合理的因素，譬如“腺囊性增生”，其组织学变化并不仅限于内膜的腺体成分，而且病变的腺体形态表现多样，不是仅以囊性扩张所能表达。“腺瘤样增生”的概念不清，容易把增生和肿瘤二者混淆，诊断标准也难以掌握。年Norris等结合组织学诊断标准的可重复性及其与临床预后的关系，提出在增生性病变中有无腺上皮细胞的异型性作为分类的基础，而且被国际妇科病理协会（ISGP）于年所采纳。年Scully等[1]修正WHO的分类，提出了子宫内膜增生的分类：

1、单纯性增生：（1）无不典型增生；（2）伴有不典型增生。

2、复杂性增生：（1）无不典型增生；（2）伴有不典型增生。

3、不典型增生：（1）轻度不典型增生；（2）中度不典型增生；（3）重度不典型增生。

　　各型增生之间的关系：单纯性增生通常是单独存在，但有时也与复杂性增生或不典型增生同时存在，如果组织结构为单纯性增生，而细胞学上具有不典型改变，则为单纯性不典型增生。如果组织结构为复杂性增生，而细胞学上具有不典型改变，则为复杂不典型增生。内膜腺上皮细胞的不典型性包括细胞的异型性，核分裂象多，上皮细胞的极向紊乱以及胞核染色质粗、深染等。作为子宫内膜增生分类基础，也是提示增生性病变具有恶性潜能的重要标志。如果组织结构或细胞学上有不典型性存在，需要按其改变程度分为轻、中、重度，并注明是局灶性、多灶性或弥漫性分布。据年Norris等[2]报道，各种增生类型的癌变率分别为：不典型性增生为23%（平均随访期11年），复杂性增生为3%～4%（平均随访期13年），单纯性增生为1%～3%（平均随访期15年）。研究结果表明：子宫内膜增生新的分类有助于临床预后的判断和治疗的选择。

　

二、各型子宫内膜增生的病理形态学特点

1、各型子宫内膜增生的病理形态学特点：详见表1。

表1各型子宫内膜增生的病理形态学特点

　　2、各型内膜增生中的间质细胞与血管的改变：（1）间质细胞缺乏分化，胞质少，无糖原、核小，染色质多，核深染。肥大细胞多，网织纤维增多及富有粘多糖，灶状水肿。（2）泡沫细胞呈灶状聚集，胞质宽广，透亮含有脂质，是从间质细胞转化而来。（3）间质内的螺旋小动脉发育不好，竖直，但表面的微血管与小静脉却增多，扩张充血，有的见透明血栓，血栓机化，阻塞血管后，局部内膜组织出血坏死。近期Bergeron等[4]报道，欧洲5个着名的妇产科病理学家对于WHO（年）子宫内膜增生分类的诊断标准进行了可重复性的测试。为了统计分析的方便，他们把WHO分类诊断名称简化为3项，推荐一个内膜增生的工作分类，其与WHO分类比较，分为3类：（1）周期性内膜；（2）增生性内膜（包括单纯性增生与复杂性增生）；（3）上皮内瘤变（包括重度不典型增生和Ⅰ级高分化腺癌）。

　　他们提出诊刮子宫内膜的工作分类及其鉴别诊断要点：（1）鉴别不同周期内膜与增生：主要是根据腺体的增多和聚集。（2）鉴别腺体增生与不典型增生：主要根据胞核的细胞学不典型性，如胞核异型、大小不等、核重叠、空泡状染色质、核仁明显、不典型核分裂象等。（3）鉴别腺体不典型增生和高分化腺癌：在诊刮标本中从腺上皮细胞学上难以鉴别，主要是从腺体结构和内膜间质浸润以资鉴别。

三、子宫内膜化生

化生的传统概念是指一种成熟组织被另一种组织所代替，在正常情况下该部位没有这种组织。但子宫内膜的“化生”与此概念略不同，它不是一种真正的化生，而只是代表细胞胞质的改变。因此，Silverberg[5]提出“内膜细胞改变”的名称，更恰当地描写此类病变，来替代化生的名称。化生的范围是数个小病灶，也可累及大部分子宫内膜。此病变常与子宫内膜增生相伴随，造成复杂的酷似于癌的组织象，可能与两者都处在雌激素高水平状态有关。70%以上病人均为绝经前、后期妇女，接受过雌激素的治疗，年轻妇女常见于无排卵月经和原发不孕者，如多囊卵巢患者。其他情况包括息肉、内膜炎、创伤和维生素A缺乏等。

　　对于各种类型的细胞改变（化生）形态学的认识很重要，由于细胞体积增大，形态多样，容易误为癌细胞。其分类及其细胞形态特征如下：

　　1、胞质嗜酸性变常有乳头状结构，因此也称为合体性嗜酸性乳头状化生：临床上因阴道不规则出血诊刮或取避孕环时送检内膜组织，常见此病变，多累及内膜表面或腺体开口处及浅表的腺体。因此，又称为表面合体乳头状改变。病变特征为嗜酸性胞质的腺上皮呈片状的合体细胞向上皮表面或腺腔内呈芽状突起，形成无间质轴心的乳头，胞核固缩深染，有的胞核大向腔内突出，相似妊娠改变。胞质宽广，见嗜酸性颗粒，有的胞质内聚集成簇的中性白细胞。此病变常呈灶状分布，有的腺上皮形成腺腔内上皮簇（Intraglandulartufts），易误认为内膜的浆液性乳头状癌。

　　2、鳞状上皮化生分为成熟型和不成熟型两种形态：（1）不成熟型鳞化，表现为桑椹状鳞状化生，较常见于内膜不典型增生和子宫内膜样癌，很少见于正常月经周期或单纯与复杂性增生。桑椹状化生有可能误认为是实性癌的病灶而发生过诊断的错误。（2）成熟型鳞化，可见角化物。

　　3、纤毛细胞化生：某种情况下，刮宫内膜上皮纤毛细胞明显增多，相似于输卵管上皮，因此，有的称为输卵管化生。

　　4、鞋钉样细胞化生：常见于功能性子宫出血诊刮的病人，是一种上皮退变的表现。形态特征为：腺上皮被以单层的细胞核，胞质不明显，胞核固缩深染，突出于腔内。化生病变常常灶状分布，不形成瘤块。有人认为这些细胞是由纤毛细胞失去纤毛后退变的表现，有时易误认为透明细胞癌的鞋钉样细胞。

　　5、透明细胞化生：胞质内富含糖原而透亮，似中肾管细胞，有的称为中肾管样化生。在宫内妊娠或宫外妊娠的妇女，内膜有特征性的A-S反应，胞核呈鞋钉样细胞，同时胞质有透明细胞化生改变。在非妊娠妇女，特别是性激素治疗者，可见到透明细胞化生，需要与透明细胞癌鉴别，前者腺体结构与形状及胞核均无明显异型性，常呈局灶性分布。

　　6、粘液上皮细胞化生：柱状细胞质内富有粘液，组织化学粘液染色和电镜观察均与透明细胞化生不同，类似于宫颈内膜上皮细胞，还可以出现含有肠型粘液的杯状细胞。粘液上皮细胞化生常为局灶性改变。当病变广泛时，注意与粘液腺癌鉴别。化生的粘液细胞核无异型性，无具体的瘤块。

四、子宫内膜癌的病理组织学分类

由于子宫内膜癌保留有米勒管多向分化潜能的特点，因此导致宫内膜癌组织学类型的多样性和分类的复杂性。在年ISGP[6]分类的基础上，根据癌组织结构和细胞学特征，提出了修正的新分类，年WHO被采用。

　　年WHO子宫内膜癌新分类：（1）普通型子宫内膜样癌（包括腺管型和绒毛管状型结构）；（2）分泌型子宫内膜癌；（3）纤毛细胞型子宫内膜癌；（4）伴有鳞状分化子宫内膜癌（包括腺棘癌和腺鳞癌）；（5）浆液性乳头状子宫内膜癌；（6）透明细胞型子宫内膜癌；（7）粘液型子宫内膜癌；（8）单一鳞状细胞型子宫内膜癌；（9）混合型子宫内膜癌；（10）未分化型子宫内膜癌。

　　近年来，Clement和Young[7]在此基础上，根据内膜癌复杂的组织象，又增添了一些新的组织学类型。Clement和Young对于内膜癌提出新分类：（1）经典内膜样癌；（2）亚型绒毛管状伴鳞状分化：分泌型；纤毛型；嗜酸细胞型；伴滋养叶分化；伴巨细胞成分；伴嗜银细胞成分；（3）浆液性乳头状癌；（4）透明细胞癌；（5）粘液腺癌；（6）鳞癌；（7）移行细胞癌；（8）肝样癌；（9）淋巴上皮样癌；（10）未分化癌（大细胞、小细胞）；（11）混合型。

五、子宫内膜不典型增生、化生与高分化腺癌（Ⅰ级）的病理组织学的鉴别

1、常规光镜诊断：这是最基本的，而且是最重要的。很多着名妇科病理专家提出了不少鉴别诊断的标准，关于高分化内膜样癌形态学诊断标准，Silverberg[8]提出以下几点：（1）间质浸润：包括间质消失、间质的促纤维形成和间质坏死。（2）筛状结构和腺体内的细胞间桥没有间质支持。（3）腺体融合，腺体间无间质，腺体基底膜相接形成“背靠背”。（4）复杂的腺体分支和腺体套腺体伴有乳头状折叠，形成复杂的似花边状的结构。（5）乳头状结构在复杂性不典型增生，内膜样癌和非内膜样癌如浆乳癌，透明细胞癌等都可见到，需要结合其他形态指标综合诊断。癌与非癌性病变乳头结构的鉴别在于乳头的复杂性的折叠。

　　刮宫组织作为鉴别诊断内膜不典型增生与癌，有时有一定的困难，由于组织破碎，腺体融合和复杂的分支结构有可能切成为破碎的腺体，而且由于切片质量差，组织的挤压，腺体密集造成一些人为假象，而误诊为癌。浸润是鉴别增生与癌的最可靠的依据，而在刮宫组织中肌层不容易见到，而且内膜间质浸润也难以判断。因此刮宫组织与子宫切除标本的最后诊断有不符合的病例。从我们观察例内膜癌中刮宫组织诊断为癌，而子宫切除标本未见癌有2例，在刮宫标本中没有明确诊断为癌，而子宫切除标本见有癌的有6例（包括类增殖期腺体的内膜样癌、分泌型癌和高分化绒毛乳头状癌，见图3～5）。大家公认，内膜不典型增生与高分化腺癌的鉴别，最有用的金标准是全切子宫的肌层浸润。关于肌层浸润的标准的掌握，因为内膜与肌层的交界不是一条直线，弯曲不齐，有的形容为象山谷一样。内膜发生癌以后也是沿着这种弯曲的线生长，在不同方向的一张切片中，观察貌似浸润肌层，因此，在肌层浸润的判断上常常发生过诊断（假阳性的错误）。而正确判断肌层浸润十分重要，如果肌层有浸润，临床分期为II期，这对于临床治疗手术范围的确定与判断病人预后是一个重要指针，如何来判断肌层浸润呢？

　　图1宫内膜复杂性增生伴轻度非典型增生HE×

　　图2宫内膜中～重度不典型增生间质内见局灶泡沫细胞（箭头所示）HE×

　　图3高分化宫内膜样癌（类增殖期腺体）HE×

　　图4分泌型宫内膜样癌，局部见核下空泡HE×

　　图5高分化绒毛乳头状管状腺癌HE×

　　文献中有一些报道[9]，也有报道在术中作冷冻切片来决定有无肌层浸润很受临床医生的欢迎，但是对病理医生来说有一定困难，在手术中一张冷冻切片难以确定肌层有无浸润。从我们的实际工作体会，肿瘤浸润的方式有二种：（1）宽面推进式浸润，大体标本能见到肌壁内有肿瘤，镜下观察肿瘤与肌层有一个明显的交界线，淋巴管血管浸润少，病人预后好。（2）条索状浸润，浸润的癌组织周围有肌纤维母细胞增生、炎细胞浸润、水肿等反应性改变。淋巴血管浸润较多见，病人预后差。

　　即使是这样，仍然有一些病例，刮宫标本诊断为高分化腺癌作子宫切除，但在切除标本中未见肌层浸润，微小癌灶仅存在于内膜中，不能认为是误诊。相反，也有一些病人刮宫诊断为不典型增生需要除外癌，作全子宫切除，至少有15%～50%的切除标本中肌层内见有癌浸润。此外，判断肌层浸润的标准也不完全相同，也不能排除潜在肌层浸润的可能。还应该记住高度恶性的浆乳癌，有的子宫切除标本仅发现癌在内膜表面，肌层内未见浸润，而有淋巴管内癌栓和广泛腹腔内转移。因此，建立一个在过诊断和低诊断之间的一个“癌的临界点”是值得探讨的。

　　2、子宫内膜原位癌：内膜增生转化为癌，早期癌如何判断？关于子宫内膜原位癌是否存在仍有争论，由于子宫内膜组织与宫颈不完全相同，子宫内膜组织与肌层之间没有基底膜，而腺体有基底膜，尤如胃肠道粘膜，腺体原位癌是存在的。但是，有的学者反对内膜原位癌的概念，他说：真正的内膜原位癌是指一个腺体发生癌变，而且没有间质的浸润，他认为即便是存在这种情况，又怎么来确认此病变呢？因此，目前在WHO、ISGP和FIGO等所出版的内膜肿瘤分类和癌前病变中没有用原位癌的名称，但是有关内膜原位癌的文章仍陆续有报道。

　　关于子宫内膜上皮内瘤变的概念：目前在临床上广泛采用宫颈上皮内瘤变（CervicalintraepithelialneoplasiaCIN），作为宫颈癌的前期病变的诊断名称，而对子宫内膜的上皮内瘤变（EndometrialintraepithelialneoplasiaEIN）的名称是否存在？仍有争论。近年来提出了一种新类型-子宫内膜上皮内癌（EndometrialIntraepithelialCarcinomaEIC），具有独特浆液分化组织学和生物学特征。90%EIC存在于子宫浆液性乳头状癌（UPSC）。EIC很少见于宫内膜样癌。目前认为EIC是UPSC的前驱病变，其原因是：EIC多见于正常或萎缩的子宫内膜腺体之中，形态学上容易辨认，正常内膜上皮与EIC之间转变是很突然的；而子宫内膜样癌的原位癌（ECIS）多见于不典型增生的子宫内膜，形态学上不易鉴别，常常多灶发生，而不是浸润癌的上皮内蔓延。从现有关资料表明，EIC是UPSC诊断的标记之一。在诊刮标本上，子宫内膜呈现萎缩改变的背景，见有异型性明显的癌细胞，要高度怀疑UPSC的存在。现在有的认为EIC就是一个微小的浆乳癌。EIC的病理组织学特征：（1）扁平的上皮内癌：表面上皮或腺上皮含恶性上皮细胞仅1～2层。（2）多层的上皮内癌：表面上皮或腺上皮含恶性上皮细胞5层以上。（3）微乳头突起：乳头形成1～2mm突起，含有被以恶性细胞的纤细纤维血管轴心，有时形成肉眼上可见到的外生性肿物，组织学为浆液性乳头状癌。（4）细胞极向消失，细胞呈多角形，有鞋钉细胞，胞质红染，核大，核仁明显，核分裂象易见。（5）EIC癌细胞累及萎缩的内膜或腺体，癌细胞插入基底膜与上皮细胞之间，形成相似于乳腺导管癌的派杰病样的蔓延。（6）免疫组化染色证实：EICp53阳性，ER、PR阴性。

　　3、非组织形态学技术：近年来的研究包括免疫组织化学、倍体分析和分子生物学等方面，提供了一些可重复性的指标来鉴别良性，增生性和恶性病变。很有兴趣的是Wang等[10]近来报道，应用兔抗葡萄糖转化酶（Glucosetransporter，GluT1）抗体免疫组化染色结果表明：内膜癌不正常的表达，细胞表达强阳性，而良性上皮和单纯性增生表达阴性，复杂性增生伴不典型增生区域表达阳性，而复杂性增生不伴有不典型增生表达阴性。此结果对鉴别良性细胞，增生和癌提供了有实际应用价值的抗体，而且也表明不典型增生和癌的免疫表型是相同的。其理论依据是有学者证明恶性肿瘤细胞中糖原代谢，GluT1介导糖原的输送，通过糖酵解使远离血管的低氧肿瘤细胞得以生存，因此恶性细胞表达阳性。

　　4、内膜癌变理论上探讨：根据Bokhman（年）临床病理观察例子宫内膜癌，提出内膜癌有二种类型：Ⅰ型肿瘤是一种生长缓慢的肿瘤，临床上有高血脂、肥胖、雌激素水平高，无排卵出血，不孕，内膜和卵巢间质增生。Ⅰ型肿瘤为子宫内膜样癌，激素受体测定阳性，为激素依赖性肿瘤。Ⅱ型肿瘤为非激素依赖性肿瘤，包括浆液性乳头状癌，和其他一些侵袭性强高度恶性的肿瘤。

　　近年来，经病因学、分子生物学以及临床病理进一步的研究，Sherman[11]综合提出，两型内膜癌的癌变机理，简要说明如下：

　　Ⅰ型内膜癌，激素依赖性癌

　　激素不平衡→内膜增生→基因突变rasPTEN克隆扩增→内膜不典型增生→内膜癌Ⅰ级

　　Ⅱ型内膜癌，非激素依赖性癌

　　绝经或更年期→内膜萎缩→上皮内癌变→基因的不稳定性→浆液性乳头状癌

参考文献：

　　[1]ScullyRE,BonfiglioTA,KurmanRJ,etal.WorldHealthOrganizationInternationalHistologicalClassificationofTumours.HistologicTypingofFemaleGenitaltumors（ed2）。Berlin,Germany,Springer-Verlag,.13-28.

　　[2]NorrisHJ,TavassoliFA,KurmanRJ.Endometrialhyperplasiaandcarcinoma:diagnosticconsiderations.AmJSurgPathol,,7:-.

　　[3]FerenczyA,BergeronC.EndometrialHyperplasia.In:LoweD,FoxH（eds）AdvancesinGynecologicalPathology.ChurchillLivingstone:NewYork,.-.

　　[4]BergeronC,NogalesFF,MasseroliM,etal.AmulticentricEuropeanstudytestingthereproducibilityoftheWHOclassificationofendometrialhyperplasiawithaproposalofasimplifiedworkingclassificationforbiopsyandcurettagespecimens.AmJSurgPathol,,23:-.

　　[5]SilverbergSG.Endometrialcellularchanges,inKurmanRJ:Blaustein′sPathologyoftheFemaleGenital2nded.NewYork:Springer-Verlag,..

　　[6]LongacreTA,KempsonRL,HerdricksonMR.Endometrialhyperplasia,metaplasiaandcarcinoma,In:HainesandTaylor:ObstetricalandGynecological,FoxH4thed.ChurchillLivingstone:Edinburgh,.-.

　　[7]ClementPB,YoungRH.AtlasofGyneeologicSurgiealPathology.W.Bsanders 　　[8]SilverbergSG.Problemsinthedifferentialdiagnosisofendometrialhyperplasiaandcarcinoma.ModPathol,,13:-.

　　[9]LongacreTA,ChungMH,JensenDN,etal.Proposedcriteriaforthediagnosisofwell-differentiatedendometrialcarcinoma.Adiagnostictestformyoinvasion.AmJSurgPathol,,19:-.

　　[10]WangBY,KalirT,SaboE,etal.ImmunohistoehemicealstainingofGlUT1inbenign,hyperplastic,andmalignantendometrialepithelia,Caneer,,88:-.

　　[11]ShermanME.Theoriesofendometrialcarcinogenesis:amultidisciplinaryapproach.ModPathol,,13:-.

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