谈二胎放开再生育的临床问题

一、再生育的基本问题

1、意义

我国全面推行计划生育以来，低生育水平持续稳定30年，至年，我国总和生育率仅1.18个，低于国际公认人口更替水平（2.1个），推广再生育，促进人口更替迫切需要。10月29日，中共十八届五中全会公报指出：全面实施一对夫妇可生育两个孩子政策，积极开展应对人口老龄化行动。这是继年，十八届三中全会决定启动实施“单独二孩”政策之后的又一次人口政策调整。这标志着“全面开放二孩”政策将正式实施。这些备孕二胎的女性会存在诸多生育问题，给妇产科医生带来新的挑战，预计未来2-3年将出现积累的再生育需求井喷现象。

再生育人群存在潜在数量庞大、结构复杂、疾病谱多元化等问题，存在较大安全隐患，在孕产妇、围产儿死亡率中有很大比例，潜在医疗需求不容忽视。毫无疑问规范化的再生育医疗管理体系有助于提高该人群的妊娠安全，切实改善出生人口素质，降低与之相关的孕产妇及围产儿死亡率。再生育医学研究能为人口社会学、优生学等相关领域提供参考和帮助。

2、再生育概念及目标人群

（1）一般概念：首先，再次生育与简单生二胎有巨大差别，也非高龄孕妇叠加妊娠合并症，确切说是专门针对那些已经准备放弃生育的妇女，因为种种原因重新规划妊娠的人群。目前，针对再生育人群的医疗概念和体系尚处于缺位状态，更未见专门论述。

（2）目标人群：在没有专门定义前，我们先锁定目标人群。笼统指年龄在35周岁以上，存在一系列对母儿产生不利影响因素的疾病，已有过生育，且前次分娩方式对本次妊娠存在一定风险。

3、再生育的医疗规划

为备孕家庭做好怀孕前指导工作，倡导优生，纠正妊娠前内外科合并症，积极预防妊娠期并发症的发生，以满足优生优育、维护女性生殖健康和提高围产期母婴安全的需求，具体到以下几点：

（1）再生育疾病的孕前干预与管理：评估是否适宜再生育与妊娠时机，如何规避再生育的妊娠风险不良孕产史，对环境职业暴露的干预，营养元素失衡调节，妇科疾病纠正，内外科合并症的控制。

（2）再生育人群的孕期管理规划：内外科合并症的联合管理，产前诊断与胎儿医学介入，代谢性疾病与体重管理，妊娠并发症的防治。

（3）合适妊娠时机的选择：恰当终止妊娠时机和方式，妊娠合并症与并发症的围产期管理，以减少分娩期危险性，高风险新生儿的产时诊疗。

二再生育人群面临的主要问题

1、高龄生育能力下降

高龄孕妇（Advancedmaternalage,AMA）是指孕妇分娩时的年龄≥35周岁，由于女性35周岁以后的生育能力以及影响生育的机体状况处于下降状态，同时，高龄妇女由于受到生物、环境和心理行为等多种危险因素联合长期作用，造成受孕困难和胎儿丢失率增加，所以，根据高龄妇女的特点进行有针对性的孕前与孕期保健非常重要。伴随年龄增长，人类不可避免地出现了生殖衰老现象，女性的生殖衰老尤为突出。英国人类授精与胚胎管理局公布的《不孕指南》中指出，35岁的女性生育能力仅为25岁时的50%，到40岁时下降至35岁的50%。当女性超过35岁后，卵巢和子宫等器官功能均显著下降，卵母细胞质量与数量下降，从而导致卵巢储备功能、对外源性促性腺激素的反应能力、胚胎着床率及妊娠率均出现降低[1]；此外，子宫内环境包括子宫内膜容受性、子宫腔正常形态和适当的子宫张力也明显变差。子宫内膜容受性主要受子宫内膜的厚度、组织结构及血流影响，随年龄增加，子宫内膜在形态和功能上均发生一系列改变，包括胶原含量增加、内膜细胞中雌、孕激素受体减少、发生蜕膜化的内膜容积和子宫血流量减少等[2]。在临床上更多见的是，再生育者往往有过多次的受孕，但给予了人工流产，存在的多次宫腔操作导致内膜损伤、子宫内膜炎，更随着年龄增长可能子宫内膜息肉或粘膜下肌瘤、子宫腺肌病等疾病都会导致胚胎着床失败和流产。但高龄不等于不孕，建议高龄准备二胎的夫妻先尝试自然受孕，如果尝试自然受孕一年内没有妊娠，则达到不孕症诊断标准，应考虑采用辅助生殖技术。建议40岁以上的女性在做好备孕措施的同时，医院进行生育能力评估如卵巢功能等检查，根据评估结果决定是否进行辅助生殖技术。如果第一胎是经辅助生殖技术的帮助才顺利受孕，则二胎首选辅助生殖技术。

2、高龄与出生缺陷

高龄人群中优生优育问题突显，AMA是胎儿发生染色体数目异常的高危因素。随着孕妇年龄增加，第一次减数分裂时间延长可以导致卵母细胞老化，出现染色体不分离，形成染色体数目异常的卵子，胎儿染色体异常概率也随之增加。随孕妇年龄风险增加的相关胎儿染色体异常主要是非整倍体，AMA胎儿异常核型主要以21、18、13三体为主[3]。近期国外大部分研究显示胎儿非整倍体的来源大部分为母源性的，且多发于第1次减数分裂期间。导致AMA胚胎的减数分裂错误的机制尚未完全明确。近期研究发现，随着女性年龄增大，其体内保障染色体精确分离的保护机制如纺锤体聚合检验点被磨损，而最终导致减数分裂时染色体分离异常[3]。Ghosh[4]等人研究显示端粒长度的磨损与减数分裂I期和II期21号染色体不分离有关联，从而导致AMA唐氏儿的产生。Liang[5]等研究显示AMA体内卵巢内卵母细胞甲基化异常等状况也可造成胎儿染色体异常。

临床实际问题是，初次妊娠为高龄者，往往非常重视产前诊断，较早进入产前诊断流程。而再生育人群，自以为生育过健康婴儿，对产前诊断不重视。目前羊水穿刺染色体核型分析依然是最可靠的AMA三体疾病产前诊断方法，将继续作为诊断“金标准”。但因羊水穿刺是侵入性操作而较难被接受，并且存在一定的引起流产的风险，故而在相当长的一段时间里孕中期血清标志物筛查依然会是三体疾病产前筛查的主流。如何选择最佳的筛查方案，最大限度地检出染色体异常的胎儿，尽可能降低介入性产前诊断率，提高产前筛查和诊断的效价比，是目前我国产科面临的一个实际问题。有条件单位可结合早孕筛查，开展早中孕联合筛查或序贯筛查。无创外周血胎儿DNA检测是一种时间窗口宽、检出率高、假阳性低的三体疾病产前筛查新方法，但其存在检测费用高、技术要求高的特点，根据《中华妇产科杂志》年第11期-发表的会议纪要定位在“近似于产前诊断水平的、目标疾病指向精确”的产前筛查技术，限于尚未取得全国性临床体外诊断应用许可，是目前该技术用于临床的最大障碍。

更值得探讨的是随着生育政策的放开，AMA的增加，染色体病诊断的需求日益增加，产前诊断能力的不足已成为瓶颈，而血清学筛查的重要意义在于从广大普通孕妇人群中发现高危者，从而避免不必要的侵入性产前诊断，减少胎儿的丢失。针对这些高龄孕妇，国外关于AMA的血清学筛查报道指出，与采用年龄为单一筛查指标的方法学相比，对AMA孕妇采用孕期母血清学筛查，采用合理的高危切割值，可以更有效地检出AMA非整倍体胎儿[6]。随着早、中孕期遗传学超声的引入和发展，如孕9+6周--13+6周测量胎儿颈项透明层厚度，常规结合母血清学筛查，其胎儿染色体异常的检出率可高达90%，假阳性率仅有5%，提高了产前诊断效率，从而降低侵入性产前诊断率[7]。因此对AMA进行产前遗传咨询时，个体化提供现有产前筛查的方案和产前诊断的手段。

3、围产儿并发症增加

AMA出现妊娠异常情况的风险明显增加，易造成复杂的高危状态，国内外大量研究显示高龄与AMA的一系列不良妊娠结局相关联。如果孕妇在高龄基础上又有不良生育史，事隔多年再次生育，则下述情况会更为严重。

（1）早产

高龄与早产有密切相关性。年,法国的一项大样本研究显示,胎儿早产的风险由30-34岁时的4.5%上升到35-39岁的5.6%,而超过40岁的孕妇,甚至达到6.8%[8]，此后各国的研究数据均支持年龄与早产的正相关[9,10]，并特别指出这组研究进行了校正，排除因其他产科并发症或孕前已存在的疾病所导致的早产，即高龄是早产的独立发病因素。同时也指出高龄孕妇易患高血压、糖尿病及其他慢性病，从而间接导致早产的发生。

（2）小于胎龄儿（SGA）

多数研究得出结论：年龄是SGA的独立影响因子。Joseph等[11]进行的大样本研究显示SGA的发生率与年龄成正相关。Odibo在另一项个病例组与个对照组的研究中报告了孕妇年龄越高，其胎儿生长受限的风险亦越高，孕妇年龄大于35岁与大于40岁是宫内生长受限的独立风险因素，其比值比分别为1.4与3.2[12]。高龄孕妇与SGA相关的机理仍不清楚，该结果可能的混杂因素包括妊娠期慢性高血压、糖尿病与非整倍体变异。但在控制了这些因素的作用后，孕妇高龄与SGA仍存在显著的独立关联。

（3）胎儿宫内死亡

即便我们除去医学并发症导致的各种伴随因素所致胎死宫内风险，年龄仍是胎儿死亡的独立影响因素。近期的一项系统评价认为妇女大于35岁后,其死胎的概率明显提高,高龄孕妇的相对危险度为1.20-4.53[13]。但高龄导致死胎的具体机制尚不明确，需要进一步研究。高龄二胎孕妇中晚孕期更需注意胎动，密切产前检查。产科医师同样需要







































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