激素药物的子宫内膜效应雌孕OCs等

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激素药物的子宫内膜效应（雌、孕、OCs等）

——王若光教授回复王桂芹主任关于药物对内膜影响问题

王桂芹问

王老师，上次我们在讨论内膜蜕膜化问题时，您讲了几句使用他莫昔酚（三苯氨胺）后内膜增生及蜕膜化现象。请问临床常用激素类药物对内膜效应是怎么的？能否从病理角度讲一下？

王若光-若光医学研究中心回复

子宫内膜为女性生殖器官一部分，内膜的雌孕受体即Muller分化的标记物表达丰富。因此，雌孕激素等许多药物也会影响子宫内膜。导致不同病理改变。

雌激素对内膜的基本作用是引起内膜腺体，间质细胞以及内皮细胞增加。增生程度与激素效应成比例，极弱作用的雌激素引起非活动性或萎缩的子宫内膜，较高水平呈现增生期不同形态。无排卵雌激素持续作用时导致内膜持续又无法缓解的内膜增生，结果会内膜增生和间质崩解，或脱落同时存在。如果血管增生或增大时，出血量严重。这不同于月经其内膜，即存在分泌其内膜，出血开始时分泌枯竭等表现。无排卵出血时有些内膜血管内出现大量纤维素性血栓，而月经期内膜不出现纤维素性血栓，因为正常月经期有显著的纤维蛋白溶解活性。

孕激素对内膜作用依赖于雌激素的“起动”，后者诱导内膜细胞产生PR，孕激素的一个重要特征是它可以下调ER和PR，可以降低子宫内膜对这些激素的敏感性。长期应用孕激素会导致内膜萎缩的组织学改变，这与绝经后或激素抑制患者的组织学改变相同。

短时间应用孕激素可以诱导子宫内膜腺体向分泌方向分化和间质前蜕膜变，亦即正常分泌期子宫内膜的典型改变，腺体产生大的糖原空泡并分泌到愈加复杂的腺腔内，且间质细胞显著增大，有丰富的颗粒性胞质，细胞与细胞之间粘着性相对较强，无论子宫内膜是正常还是异常，如息肉。

持续应用孕激素或重复几个周期后，受体的下调使腺体失去对雌激素的敏感性，且腺体出现进行性减少，以致于最终出现萎缩。这一表现仅发生于长时间的应用孕激素或多个周期之后，出现间质蜕膜样变和广泛散在的萎缩腺体（药物性内膜）。逐渐间质也开始随着受体下调而受到抑制，经过数月或数年，也变得稀疏萎缩，最终失去大部分的蜕膜样特征。在这一点上，内膜表现与因绝经或激素抑制引起的内膜萎缩类似。

大量使用孕激素，常用于功能失调性子宫出血，开始的反应通常很好，会引起内膜浅层继发性坏死和再次出血。

口服避孕药,OCs是发达国家广泛使用的药物之一，除了避孕之外，还用于子宫异常出血及子宫内膜异位症。有文献显示使用10年OC的患者罹患内膜癌的可能性下降约75%，但我们初步的观察乳腺癌风险可能上升。

OC时内膜变化极大，以孕激素效应为主，并与类型、持续时间，剂量及依从度，以及内源激素的合成代谢等相关。

使用OC最初几个周期内膜是增生和分泌性特征混合出现（非同步性），间质也发生变化但并不出现螺旋小动脉。许多周期后，腺体将现出分泌衰竭，渐不活跃，最终萎缩。间质蜕膜变会越来越明显，最终内膜蜕膜样变一致化。仅可见少量萎缩腺体，此即药物性内膜的典型表现。也可见显著扩张的薄壁静脉，突然出血者，常有血栓形成。

典型的药物内膜并不是OC者均可见。从明显间质改变到彻底萎缩有一系列变化，仅有薄层内膜，几乎没有蜕膜样变，萎缩性改变见于低剂量OC。

纯孕激素避孕药（μg炔诺酮），周期中持续服用不中断。与雌孕合并OC并不同，因为排卵不总会受抑制，使宫颈粘液转化阻挡精子进入，以及内膜萎缩不支持胚胎植入。与雌孕合并OC相比，萎缩内膜更常见。当内膜有增生性改变时，服用纯孕激素避孕药，会出现异常子宫出血。

长效孕激素避孕药，如肌注缓释，3月一次（甲羟孕酮醋酸微晶体）。因高的孕激素水平，内膜在初期可分泌过多改变，类似于妊娠内膜，A-S反应。3~6月后，间质蜕膜样变，类似于雌孕合并OC内膜，长期导致萎缩或纯粹蜕膜样，与OC相类。

Norplant（左炔诺孕酮）硅化皮埋孕激素3~6年缓慢释放。与纯孕激素避孕药内膜变化相似。

人工周期

（1）非对抗性雌激素，如戊酸雌二醇，苯甲酸雌二醇，或口服，或涂布，或阴道外用等。没有孕激素转化对抗时，内膜增生反应程度不同，内膜反应与遗传背景有关，以及遗传药理机制相关。内膜腺癌，以及内膜样和透明细胞卵巢癌风险增加，并发病机制与EMS有相关性。

非对抗性雌激素治疗内膜病理为增生，与绝经前的正常增生难以区别，低剂量雌激素时轻度或微弱增生，间质崩解时出血。他莫昔酚，洋地黄或吩噻嗪，以及中药如人参等也可引起轻度或微弱增生。

雌激素作为替代疗法，对防止骨质疏松和心血管疾病有益已被证实，但长期非对抗性雌激素使用增加内膜腺癌风险增加，且与剂量、疗程和不孕孕激素联合相关。

长期应用雌激素可以引起大量并发症，从增生紊乱到增生症再到腺癌。内膜增生是认为具有癌前病变潜能的最早病变。病理腺体聚体，腺体:间质比例大于1:1，随着增生程度增高，细胞非典型性的严重程度和组织结构改变也增加。

而非对抗性雌激素引起的腺癌分级低较小侵袭性，长期生存率高。

（2）周期性雌孕序贯，这是目前最通用制剂，最大限度类似于自然周期而不是增加周期长度或减少孕激素对抗转化时间。我们一直强调生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化，而在雌孕序贯人工周期中，并不能像自然周期那样内膜规则的逐日进展，而“按日诊断”，因此，对于宫腔粘连、内膜息肉治疗，我们一直多年来强调生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化，这是最好的修复和重建，无可比拟。而临床上仍然许多机械的人工周期，甚至人流后避孕药人工周期，而说是是“保护内膜”，或期待人工周期超越自然周期产生的修复效应，不但过用药物增加乳腺负担和风险，而实质上作用并不如最大限度建立自然周期。我们经验中，人工周期（雌孕序贯）的精准于内源节律和不压制内源自身节律，产生的效应也是超乎想象的。对于卵巢早衰，卵巢功能减退或黄体不足，以及薄型内膜具有重要意义。同时结合血供，基底干细胞和是否合并免疫潜栓以及内膜生长因子等分子病理生理分析时，包括基于化学、药理和毒理和传统经验的中药，也对内膜的脱落、修复、重建具有积极帮助（当然这不是低层次的完全传统中医药，或简单推崇人工周期而盲目反中医药）。

雌孕序贯人工周期的内膜腺体一般不会超过早期分泌期，伴有不同的糖原空泡，甚至持续到人工周期晚期，间质对孕激素的反应不同，在孕激素使用之后10天出现斑点状的前蜕膜反应，即腺体-间质不同步的不完整周期特征。这种不同步情况在IUDs，口服OCs，平滑肌瘤或息肉、慢性内膜炎，激素类米非司酮，CC，促性腺激素等。

不同个体对人工周期反应差异巨大，精准个体化长路漫漫，而形式主义在临床仍然盛行。这需要医生的病理生理学和病理学知识基础，以及相关的遗传学和遗传药理学知识，而这正是许多临床医生的缺陷之一。

在雌孕序贯的人工周期中，如一些卵巢早衰病例，或低促，或降调或性轴长期压制患者，可以出现静止期内膜（内膜有些生长但没有正常的增生期和分泌期的活动性标志），没有撤退性出血。这需要我们知道给予的人工周期剂量与效应，以及机体内在激素水平状态，卵巢情况，年龄、胖瘦及代谢状态，合并EMS或PCOS，肝肾功能，轴腺靶每环节情况等综合评估、计算和权衡。相关知识可以参阅我既往的